?

Log in

No account? Create an account
Космос, Земля, человек
Собирая лучшее
Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2016 года получил исследователь аутофагии 
4th-Oct-2016 10:35 am

твит

Биографию Осуми нельзя назвать насыщенной экстраординарными событиями. Он родился в 1945 году в Фукуоке, в 1963 году поступил в Университет Токио и там же работает до сих пор. После получения кандидатской степени и до возвращения на родину работал в США, в Институте Рокфеллера.

Первый научный интерес Осуми был связан с механизмом инициации трансляции — процессом, с которого начинается синтез белка в рибосоме. Забавно, что известность и нынешнюю премию ему принесли работы, полностью противоположные по теме. А именно о том, как белки и другие молекулы разрушаются и завершают свой жизненный цикл в клетке.


Источник: Reuters

Нынешняя премия присуждена Осуми с формулировкой «за открытие механизма аутофагии».

Термин «аутофагия» (от греческого автоc, — «сам»; фагос — «поедаю») появился в 60-х года прошлого века. Он относится к клеточным механизмам, которые позволяют организму избавляться от деградировавших белков и белков, нормальное время жизни которых должно быть очень коротким из-за той роли, которую они играют в клетке.Фактически  термин «аутофагия» был сформулирован в год, когда Осуми только поступил в университет. Автором термина стал Кристиан де Дюв, бельгийский цитолог и биохимик. И тоже, кстати, нобелевский лауреат — ему премия досталась гораздо раньше, еще в 1974 году («за открытия, касающиеся структурной и функциональной организации клетки»).

Появлению понятия аутофагии предшествовал забавный эксперимент, который де Дюв проводил в начале 50-х годов. Бельгиец занимался исследованием механизма действия инсулина и в ходе своей работы получал в центрифуге разные фракции из экстрактов печени (в те времена центрифуги были вообще очень модными штуками и казались чуть ли не вершиной технологического развития).

Один из ферментов, за которым следил де Дюв, после центрифугирования экстракта неожиданно пропадал из цитоплазмы. Однако стоило фракции постоять несколько дней в холодильнике, как энзиматическая активность неожиданно возвращалась. Весьма необычно, если учитывать, что выделенные из клетки ферменты со временем как правило не приобретают, а довольно быстро теряют свою активность.

Исследуя этот феномен, де Дюв постепенно выяснил, что далеко не все клеточные ферменты плавают прямо внутри клетки, в цитозоле. Как оказалось, довольно значительная их часть существует отдельно, в специальных, окруженных мембранами органеллах, которые исследователь назвал лизосомами (разрушением лизосом как раз и объяснялось «воскрешение» ферментативной активности). И одной из важнейших функций лизосом де Дюв провозгласил как раз аутофагию — т.е. способность клеток разрушать и переваривать собственное содержимое.

Прежде чем двинуться дальше, следует пояснить, что с лизосомами есть некая терминологическая путаница, связанная во многом с тем, что поначалу их исследовали чисто описательными, цитологическими методами. Лизосомой в узком смысле называется окруженный мембраной внутриклеточный пузырек, который наполнен ферментами, как правило очень любящими кислую среду. Внешне такой же пузырек, который клетка захватывает из внешней среды, называется фагосомой, а процесс ее формирования — фагоцитозом. Когда лизосома сливается с фагосомой, ферменты из первой переходят во вторую и получается единый пузырек, вторичная лизосома — так, например, происходит внутриклеточное пищеварение у амеб или у наших защитных клеток фагоцитов.

Однако в основе аутофагии лежит немного другой процесс — образование из мембранных пузырьков аутофагосом, которые окружены не одинарной, а двойной мембраной. В аутофагосому попадает не внешнее, как у фагосомы, а внутренне содержимое. Когда такая аутофагосома сливается с лизосомой, внутренняя мембрана разрушается и в конце концов все сводится к тому же самому процессу — начинается такое же внутриклеточное пищеварение, как и в случае с амебой и бактериями.

Существует два магистральных пути, по которому происходит аутофагия: это путь деградации в протеасоме — специальной белковой машине, находящейся в цитоплазме, и лизосомальный путь, который подразумевает разрушение белков в окруженных мембраной пузырьках, лизосомах. Механизмы, которые лежат в основе работы этого второго пути, и стали объектом исследований Осуми.

С самого начала было понятно, что аутофагия может иметь важную роль в контроле качества внутриклеточных молекул и вообще в обновлении организма. А следовательно, механизмы аутофагии могут быть непосредственно связаны с патологическими нарушениями этих процессов, которые требуют лечения.

Однако биологи 60-х и 70-х годов были слишком заняты открытием таких вещей, как фундаментальные основы репликации, установление структуры рибосом и определение механизма синтеза белка. Обращать внимание на такие «вторичные» вещи, как внутриклеточная уборка мусора, никому не хотелось.

В результате такого пренебрежения в теме исследования аутофагии после работ Кристиана де Дюва и до прихода Ёсинори Осуми почти ничего интересного и не произошло. Было ясно, что аутофагия наблюдается у ядерных организмов почти повсеместно, плюс к этому были открыты некоторые факторы, которые ее либо стимулируют, либо ингибируют. На главные вопросы: как регулируется аутофагия, как появляются аутофагосомы, какие гены и белки вовлечены в этот процесс, — у биологов ответа не было.

Если попробовать свести секрет научного успеха Ёсинори Осуми к каким-то простым максимам, то их, пожалуй, будет всего две: беритесь за тему, на которую никто не обращает внимания, и из всех возможных выбирайте самый простой объект.

До Осуми аутофагию пытались изучать на мышах, культурах человеческих и животных клеток и других подобных системах. Японец же выбрал обычные пекарские дрожжи, Saccharomyces cerevisiae, — самые простые, самые изученные и самые удобные для генетических манипуляций эукариготические организмы. Дальнейшая логика его работы была следующая: если мы хотим точно определить молекулярный механизм аутофагии, нам нужно найти белки, которые его осуществляют. Чтобы найти эти белки, надо «поймать» гены, поломка которых приводит к остановке аутофагии. А чтобы найти такие гены, нужно найти подходящий способ, который позволил бы быстро и надежно узнать — нарушена аутофагия у данного конкретного мутантного штамма дрожжей или нет. Желательно, на глаз.

Для этого Осуми стал выращивать дрожжи на специальной бедной среде — чтобы клетки начинали активно «поедать» свое собственное содержимое. Но при этом исследователь нашел способ выборочно заблокировать у таких дрожжей работу ферментов в лизосомах — чтобы цитоплазматическое содержимое в них активно захватывалось, но при этом не могло перевариться. Сочетание бедной среды и ингибиторов приводило к накоплению крупных дисфункциональных лизосом, которые были хорошо видны даже в световой микроскоп.

Имея в своем распоряжении такую систему, Ёсинори Осуми мог, наконец, начать мутагенез — он вводил в геном дрожжей случайные мутации и искал гены, которые участвуют в аутофагии. Если какая-то случайная мутация затрагивала важный для процесса ген, в клетке переставали накапливаться переполненные лизосомы, что можно было заметить на препаратах.


Источник: AFP

Таким образом, в самом начале 1990-х ученому удалось открыть первый участвующий в аутофагии ген — APG1 (от autophagy gene). Он, как оказалось, был только малой частью обширной системы, повсеместно распространенной у ядерных организмов. Описание работы, в ходе которой Осуми на пару со своим студентом удалось найти первые 15 генов, было опубликовано в качественном, но скромном журнале FEBS Letters. Сейчас у этой статьи более тысячи цитирований и она, надо полагать, дает журналу значительную долю индекса престижности.

Так, вооружившись дрожжевой модельной системой, Осуми и его коллеги сумели за десяток лет разобрать всю систему аутофагии «на косточки». Подробности того, какие из белков APG и их человеческих гомологов друг друга модифицируют, соединяют в комплексы и фосфорилируют навряд ли могут сильно заинтересовать читателя, однако несколько важных вещей об этой системе надо сказать.

Во-первых, оказалось, что уровень аутофагии в клетке и организме напрямую зависит от общего уровня энергии: чем меньше «энергетической валюты», АТФ, тем менее активен ген TOR, ингибирующий образование комплекса белков APG, и тем быстрее этот комплекс работает.

Поэтому вещества, ингибирующие TOR, могут быть стимуляторами клеточного обновления. И эти ингибиторы — точнее говоря один, рапамицин, являются самыми хорошими на сегодняшний день кандидатами в «таблетки от старости» (но мы, я надеюсь, четко понимаем, что «хороший кандидат» и «действующее лекарство» это две принципиально разные вещи).

Во-вторых, активация аутофагии приводит к цепи реакций, ключевым моментом которой является физическое закрепление белка APG-8 на клеточной мембране — с этого момента и начинается рост аутофагосомы.

В-третьих, многие из генов APG отдаленно гомологичны убиквитину, ключевому элементу в системе протеасомальной деградации белков. Это неожиданным образом объединяет две принципиально разные системы, отвечающие за уничтожение клеточного мусора: протеасомы и лизомомы.

Ну и в-четвертных, работа генов APG важна при самых разных заболеваниях, связанных с деградацией белков. Это и нейродегенеративные заболевания, и рак, и бактериальные и вирусные инфекции. Выживание при голодании и эмбриональное развитие также невозможны без этих генов. И хотя лекарств, непосредственно направленных на коррекцию их работы, пока нет, ожидать их появления можно уже в ближайшее время — достаточно посмотреть на экспоненциально растущий вал статей, начавшийся с небольшой работы скромного японца в FEBS Letters.

Александр Ершов, news.mail.ru, 03.10.2016



Дальнейшие исследования других ученых показали, что нарушения в работе генов, гомологичных тем, что открыл Осуми, могут быть связаны со многими заболеваниями человека. Среди них болезнь Паркинсона, диабет второго типа и некоторые редкие, но тяжелые наследственные заболевания. Кроме того, аутофагия играет большую роль в процессе развития эмбриона, а также необходима для борьбы с бактериальными и вирусными инфекциями.

Интересно, что исследователи второго магистрального пути деградации белков в клетке, — который связан с работой протеасомы и также был открыт в 80-е годы прошлого века — стали лауреатами Нобелевской премии еще в 2004 году. Однако Авраам Гершко, Ирвин Роуз и Аарон Цихановер получили премию по химической номинации, а не по физиологии и медицине, как нынешний лауреат Ёсинори Осуми.



Евгений Паперный, руководитель проекта Здоровье Mail.Ru:

Ёсинори Осуми получил премию за исследования того, как клетка избавляется от находящихся внутри нее лишних структур.

Изучать аутофагию, отмечается в пресс-релизе Нобелевского комитета, очень сложно. Сам этот процесс известен около 50 лет, но только после работ Осуми стала ясна его фундаментальная роль для понимания работы клеток всех живых существ.

При аутофагии вокруг приговоренного к уничтожению компонента клетки формируется мембрана и получившийся пузырек сливается с так называемой лизосомой, в которой содержимое этого образования (аутофагосомы) переваривается.

Начиная с 1988 года Осуми исследовал этот процесс на материале дрожжей, которые являются одноклеточными грибами. К 1992 году ученому удалось установить, какие гены вызывают аутофагию у этих организмов, идентифицировать белковые реакции, приводящие к формированию аутофагосомы.

Вскоре ученые установили, что механизм формирования аутофагосом един для всех живых существ. Если говорить о физиологии человека, то особенно важна аутофагия в процессе развития человеческого эмбриона, в ходе которого определенные структуры появляются и исчезают.

У взрослого человека аутофагия выполняет роль системы контроля качества, уничтожая бракованные внутриклеточные структуры, что особенно важно при старении организма, а также является источником питательных веществ при голодании (клетка получает энергию, «переваривая» сама себя).

Для медицины изучение аутофагии критически важно для понимания механизмов развития болезней Альцгеймера и Паркинсона. Как выяснилось, при этих болезнях вместо уничтожения лишних структур аутофагосомы накапливаются внутри клеток нервной системы и нарушают их работу. Нарушения аутофагии также связывают с развитием сахарного диабета 2 типа и многих других заболеваний.



.
promo universal_inf may 5, 2014 02:04 20
Buy for 50 tokens
Обзоры и посты космической тематики. Разместите свой анонс.
Comments 
4th-Oct-2016 07:41 am (UTC)
Ну дай бог, чтобы эта инфа и эти бабки пошли на излечени людей, а не на изобретение чего-то, усиливающего аутофагию...
5th-Oct-2016 09:41 am (UTC)
Даже если к разработке лекарств это приведет не скоро, мы хотя бы будем понимать, как в клетках идет "уборка мусора". А то и правда был пробел.
4th-Oct-2016 05:14 pm (UTC)
Звучит обнадёживающе... Со временем можно в медицине применить... наверно...
5th-Oct-2016 09:42 am (UTC)
Скорее всего применят. Но насколько скоро?..
4th-Oct-2016 07:07 pm (UTC)
Видимо теперь, продолжая исследования в этой области, появится возможность реально создать лекарства существенно улучшающие и продлевающие жизнь человеку!!
5th-Oct-2016 09:43 am (UTC)
Конечно. Чтобы перестать стареть так быстро, нужно понимать, как именно мы стареем.
5th-Oct-2016 02:06 am (UTC)
Серьезная работа и нужная
5th-Oct-2016 09:44 am (UTC)
И как элегантно выполнена. Не сложно и демонстративно.
5th-Oct-2016 05:05 am (UTC)
Доброго утра! Отличного дня! Прекрасного настроения!
5th-Oct-2016 09:45 am (UTC)
Спасибо, взаимно :)
5th-Oct-2016 04:21 pm (UTC)
Главное, чтобы на пользу человеку использовали, а не во вред.
6th-Oct-2016 10:45 pm (UTC)
У меня такой опаски нет. Самое вероятное применение во благо.
6th-Oct-2016 10:47 pm (UTC)
Элегантно!
6th-Oct-2016 10:48 pm (UTC)
Дизайн исследования? Да :)
6th-Oct-2016 10:51 pm (UTC)
Достоин, без сомнения. Но не единственный.
6th-Oct-2016 10:51 pm (UTC)
Вполне возможно в выборе есть элемент удачи.
6th-Oct-2016 10:54 pm (UTC)
Интересно, спасибо :)
6th-Oct-2016 10:54 pm (UTC)
Рада, что было интересно )
6th-Oct-2016 10:55 pm (UTC)
А что другие победители?
6th-Oct-2016 10:56 pm (UTC)
По другим наукам? Расскажу попозже :)
6th-Oct-2016 10:58 pm (UTC)
Достойный приз за 30 лет успешного труда.
6th-Oct-2016 10:58 pm (UTC)
Вполне.
This page was loaded Apr 25th 2018, 10:14 pm GMT.